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2017年5月25日 (木)

患者さん由来iPS細胞を用いた化合物スクリーニングにより、 筋萎縮性側索硬化症の治療標的分子経路を同定

2017年5月25日
京都大学iPS細胞研究所CiRA(サイラ)
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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ポイント
 
・筋萎縮性側索硬化症(ALS)注1は、
 運動ニューロンが変性して筋萎縮と
 筋力低下を来す疾患で、
 そのメカニズムは詳しく知られて
 おらず、十分な治療法がない。
 
・SOD1遺伝子に変異を有する
 家族性ALS患者さん由来iPS細胞から
 作製した運動ニューロンを用いて、
 化合物スクリーニングを行い、
 ALS運動ニューロンの細胞死を抑える
 既存薬と、ALSの病態に関与する
 分子経路を同定した。
 
・同定した既存薬は、オートファジー注2
 を促進することにより、
 異常タンパク質蓄積と細胞死を
 抑制した。
 
・同定した既存薬は、SOD1変異を有する
 ALSマウスや、他の変異を有する
 家族性ALS患者さんあるいは
 孤発性ALS患者さん由来
 運動ニューロンでも有効性を認めた。
 
 
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要旨
 
 今村恵子特定拠点助教および
井上治久教授
(京都大学CiRA増殖分化機構研究部門)
らの研究グループは、国内外の
研究グループらとともに、
ALS患者さん由来iPS細胞を用いて
治療薬探索のための薬剤スクリーニングを
行い、ALSの治療標的となる分子経路と
ALS運動ニューロンの細胞死を抑える
既存薬を同定しました。
 
 ALSは、運動ニューロンが進行性に
変性して筋萎縮と筋力低下を来す疾患で、
そのメカニズムは詳しく知られておらず、
まだ十分な治療法がありません。
 
 ALSはほとんどの場合が孤発性ですが、
家族性では、遺伝要因としてSOD1遺伝子や
TDP-43遺伝子の傷(変異)、
C9orf72遺伝子内のくり返し配列の伸長
などが知られています。
 
  本研究では、SOD1遺伝子に変異を
有する家族性ALS患者さんから作製した
iPS細胞、遺伝子変異を修復したiPS細胞と
健康な方から作製したiPS細胞(対照群)
に、Lhx3、Ngn2、Isl1という3つの
転写因子注3を加えて運動ニューロンへと
変化(分化)させました。
 
 すると、患者さん由来運動ニューロン
では異常に折りたたまれたタンパク質が
蓄積し、細胞死を起こしやすいことが
分かりました。
 
 そこで、ALS患者さんの運動ニューロン
の細胞死を抑制する化合物を
見つけるため、SOD1変異を有する
家族性ALS患者さん由来運動ニューロンを
用いて、細胞死を標的とした
スクリーニング系を構築しました。
 
 既存薬を含む1,416個の化合物について、
運動ニューロンの細胞死を抑えるかどうか
のスクリーニングを行ったところ、
27個の薬が細胞死を強く抑えました。
 
 また、その約半数がSrc/c-Ablという
タンパク質の分子経路に関連していること
が分かりました。
 
 さらに、細胞死を強く抑える化合物の中
で、慢性骨髄性白血病の治療薬として
用いられているボスチニブという既存薬は、
オートファジーといわれる不要な
タンパク質を分解する働きを促進し、
ALSの病態の一つである異常に
折りたたまれたタンパク質を減らすことが
分かりました。
 
 ボスチニブを、SOD1変異を有する
ALSマウスに投与したところ、
有効性を示しました。
 
 さらに、TDP-43遺伝子変異あるいは
C9orf72リピート伸長を有する
家族性ALS患者さん由来iPS細胞から
作製した運動ニューロンや、
孤発性ALS患者さん由来iPS細胞から
作製した運動ニューロンの一部でも
ボスチニブが細胞死を抑制することが
分かりました。
 
 本研究は、今後のALSの治療薬開発研究
に貢献するものと期待されます。
 
 この研究成果は2017年5月17日
(米国時間)に米国科学誌
「Science Translational Medicine」で
オンライン公開されました。
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 iPS細胞を用いた化合物スクリーニング、
成果が出て来たようです。
 
 
>ALS患者さん由来iPS細胞を用いた
>化合物スクリーニングを行うことにより、
>ALSに関連する分子経路と
>ALS運動ニューロンの細胞死を抑える
>既存薬を同定することに成功しました。
 
>この既存薬は、ALSマウスでも
>有効であることが分かりました。
 
>しかし、すぐにALS患者さんの治療に
>使用できるわけではありません。
 
>今後、ALSの治療へと応用するためには、
>生体内での薬の有効濃度や髄液への
>移行性、安全性などを詳細に調べる
>必要があります。
 
>本研究は、iPS細胞を用いた
>化合物スクリーニングが
>ALSの治療薬開発に有用であることを
>示し、また同定した分子経路や
>有効性を示した化合物は、
>今後のALSの治療開発研究の進展に
>貢献するものと期待されます。
 
 
 まだ時間がかかりそうですが、
有効な治療薬が世に出てくる可能性
が出て来ました。
 
 大いに期待したい。

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