患者さん由来iPS細胞を用いた化合物スクリーニングにより、 筋萎縮性側索硬化症の治療標的分子経路を同定

患者さん由来iPS細胞を用いた化合物

スクリーニングにより、 筋萎縮性側索

硬化症の治療標的分子経路を同定

2017年5月25日

京都大学iPS細胞研究所CiRA(サイラ)

詳細は、リンクを参照して下さい。

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ポイント

・筋萎縮性側索硬化症(ALS)注1は、

　運動ニューロンが変性して筋萎縮と

　筋力低下を来す疾患で、

　そのメカニズムは詳しく知られて

　おらず、十分な治療法がない。

・SOD1遺伝子に変異を有する

　家族性ALS患者さん由来iPS細胞から

　作製した運動ニューロンを用いて、

　化合物スクリーニングを行い、

　ALS運動ニューロンの細胞死を抑える

　既存薬と、ALSの病態に関与する

　分子経路を同定した。

・同定した既存薬は、オートファジー注2

　を促進することにより、

　異常タンパク質蓄積と細胞死を

　抑制した。

・同定した既存薬は、SOD1変異を有する

　ALSマウスや、他の変異を有する

　家族性ALS患者さんあるいは

　孤発性ALS患者さん由来

　運動ニューロンでも有効性を認めた。

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要旨

　今村恵子特定拠点助教および

井上治久教授

（京都大学CiRA増殖分化機構研究部門）

らの研究グループは、国内外の

研究グループらとともに、

ALS患者さん由来iPS細胞を用いて

治療薬探索のための薬剤スクリーニングを

行い、ALSの治療標的となる分子経路と

ALS運動ニューロンの細胞死を抑える

既存薬を同定しました。

　ALSは、運動ニューロンが進行性に

変性して筋萎縮と筋力低下を来す疾患で、

そのメカニズムは詳しく知られておらず、

まだ十分な治療法がありません。

　ALSはほとんどの場合が孤発性ですが、

家族性では、遺伝要因としてSOD1遺伝子や

TDP-43遺伝子の傷（変異）、

C9orf72遺伝子内のくり返し配列の伸長

などが知られています。

　 本研究では、SOD1遺伝子に変異を

有する家族性ALS患者さんから作製した

iPS細胞、遺伝子変異を修復したiPS細胞と

健康な方から作製したiPS細胞（対照群）

に、Lhx3、Ngn2、Isl1という3つの

転写因子注3を加えて運動ニューロンへと

変化（分化）させました。

　すると、患者さん由来運動ニューロン

では異常に折りたたまれたタンパク質が

蓄積し、細胞死を起こしやすいことが

分かりました。

　そこで、ALS患者さんの運動ニューロン

の細胞死を抑制する化合物を

見つけるため、SOD1変異を有する

家族性ALS患者さん由来運動ニューロンを

用いて、細胞死を標的とした

スクリーニング系を構築しました。

　既存薬を含む1,416個の化合物について、

運動ニューロンの細胞死を抑えるかどうか

のスクリーニングを行ったところ、

27個の薬が細胞死を強く抑えました。

　また、その約半数がSrc/c-Ablという

タンパク質の分子経路に関連していること

が分かりました。

　さらに、細胞死を強く抑える化合物の中

で、慢性骨髄性白血病の治療薬として

用いられているボスチニブという既存薬は、

オートファジーといわれる不要な

タンパク質を分解する働きを促進し、

ALSの病態の一つである異常に

折りたたまれたタンパク質を減らすことが

分かりました。

　ボスチニブを、SOD1変異を有する

ALSマウスに投与したところ、

有効性を示しました。

　さらに、TDP-43遺伝子変異あるいは

C9orf72リピート伸長を有する

家族性ALS患者さん由来iPS細胞から

作製した運動ニューロンや、

孤発性ALS患者さん由来iPS細胞から

作製した運動ニューロンの一部でも

ボスチニブが細胞死を抑制することが

分かりました。

　本研究は、今後のALSの治療薬開発研究

に貢献するものと期待されます。

　この研究成果は2017年5月17日

(米国時間)に米国科学誌

「Science Translational Medicine」で

オンライン公開されました。

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　iPS細胞を用いた化合物スクリーニング、

成果が出て来たようです。

＞ALS患者さん由来iPS細胞を用いた

＞化合物スクリーニングを行うことにより、

＞ALSに関連する分子経路と

＞ALS運動ニューロンの細胞死を抑える

＞既存薬を同定することに成功しました。

＞この既存薬は、ALSマウスでも

＞有効であることが分かりました。

＞しかし、すぐにALS患者さんの治療に

＞使用できるわけではありません。

＞今後、ALSの治療へと応用するためには、

＞生体内での薬の有効濃度や髄液への

＞移行性、安全性などを詳細に調べる

＞必要があります。

＞本研究は、iPS細胞を用いた

＞化合物スクリーニングが

＞ALSの治療薬開発に有用であることを

＞示し、また同定した分子経路や

＞有効性を示した化合物は、

＞今後のALSの治療開発研究の進展に

＞貢献するものと期待されます。

　まだ時間がかかりそうですが、

有効な治療薬が世に出てくる可能性

が出て来ました。

　大いに期待したい。