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2016年12月31日 (土)

ゲノム編集の落とし穴-“セントラルドグマ”が書き直される可能性も-

2016年12月26日
理化学研究所
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 理化学研究所バイオリソースセンター
新規変異マウス研究開発チームの
牧野茂開発研究員、
権藤洋一チームリーダーらの
研究チーム※は、マウス細胞を用いて、
ゲノム編集技術[1]により
目的とするフレームシフト変異[2]を
導入したところ、想定外のタンパク質が
翻訳[3]されるという現象を発見しました。
 
 近年、ゲノムを自在に改変できる
ゲノム編集技術が、急速に発展普及して
います。
 
 この技術は簡便で、これまでゲノム改変
が困難であった生物種においても
利用できることから、遺伝子機能を
解明する基礎研究から医療応用まで、
極めて広範囲にわたる生命科学研究
において利用が進んでいます。
 
 将来は、ゲノムを自在に改変し
遺伝子治療への扉を開くと期待されて
います。
 
 一方で、標的とする配列以外の
ゲノム領域に、意図しない突然変異が
導入される問題(オフターゲット効果)
には十分に注意が払われ、技術改良が
進められています。
 
 今回、研究チームは、ゲノム編集技術
「CRISPR-Cas9システム[4]」を用いて
マウス細胞の形態形成に関わる
Gli3[5]という遺伝子の標的破壊
(ノックアウト)[6]を行いました。
 
 その結果、11系統の変異Gli3マウス
培養細胞株を樹立し、その中の8細胞株は
父方由来と母方由来のGli3遺伝子が共に
翻訳が妨げられるフレームシフト変異を
持つことも分かりました。
 
 ところが、樹立した株のうち
6細胞株のタンパク質発現を確認した
ところ、6細胞株全てが、
ほぼ全長のGLI3タンパク質を
「定型外翻訳」[7]によって発現して
いました。
 
 この結果は、“ゲノム編集を行う場合、
標的遺伝子の変異配列確認だけでなく、
タンパク質発現まで確認することが重要
であること”を示しています。
 
 さらに研究チームは、ゲノム編集実施前
にノックアウトした遺伝子から予想外の
タンパク質が発現するかどうか事前に
確認できる「in vitro発現確認ベクター」
[8]も報告し、その利用を呼びかけて
います。
 
 本研究は、ゲノム編集利用にあたっての
警鐘を鳴らすとともに、分子生物学の
中心命題である“セントラルドグマ”[3]
の重要なステップである「翻訳」開始
について、全く新しい分子機構が
あることを強く示しています。
 
 実際にフレームシフト変異によって
定型外翻訳が生じて発症する
ヒト疾患[9]の報告もあり、
そういった疾患の分子機構の解明に
つながる可能性があります。
 
 一方で、ヒトやマウスの全遺伝子の
半分にはuORF[10]と呼ばれる配列があり
“小さな定型外翻訳”によって
発現制御されている可能性が
近年示唆されています。
 
 本成果はセントラルドグマそのものに
パラダイムシフトをもたらす可能性が
あります。
 
 本成果は、国際科学雑誌
『Scientific Reports』(12月21日付け)
に掲載されました。
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 驚くべき結果です。
 
>本成果はセントラルドグマ
>そのものにパラダイムシフトを
>もたらす可能性があります。
 
 まだまだ未解明な部分が多いと
いうことですね。
 
 遺伝子改変は慎重に慎重を重ねて
行うべきことではないかと思う。
 
 
>一方で、ヒトやマウスの全遺伝子の
>半分にはuORF[10]と呼ばれる配列が
>あり“小さな定型外翻訳”によって
>発現制御されている可能性が
>近年示唆されています。
 これも気になります。

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