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2016年11月 2日 (水)

患者由来iPS細胞による脊髄小脳変性症の病態再現-小脳プルキンエ細胞変性から病態を理解し、創薬への道を開く-

2016年11月2日
理化学研究所
日本医療研究開発機構
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 脊髄小脳変性症は、主に小脳や脳幹の
神経細胞が選択的に変性、脱落した結果、
歩行時にふらついたり、手が震えたり、
ろれつが回らないなどの症状を呈する
病気です。
 
 日本には約3万人の患者がいると
推定されています。
 
 遺伝性が約1/3を占め、
多くの原因遺伝子が明らかになって
いますが、その病態や発症のメカニズムは
ほとんど分かっていません。
 
 そのため、根本治療につながる治療法の
開発が待たれています。
 
 遺伝性のうち日本で最も多いタイプの
一つは、脊髄小脳変性症6型(SCA6)です。
 
 SCA6では、小脳皮質での情報処理を
中心的に担う、小脳プルキンエ細胞
(以下、プルキンエ細胞)特異的に
神経変性がみられます。
 
 原因遺伝子の「CACNA1A」は、
神経細胞にあるP/Q型カルシウムイオン
(Ca2+)チャネルの
α1サブユニットCav2.1をコードして
います。
 
 この遺伝子内のCAGリピート配列
(シトシン・アデニン・グアニン配列)が
異常に長くなることは分かっていますが、
神経変性に至る機構は明らかでは
ありませんでした。
 
 今回、理研を中心とする
共同研究グループは、SCA6患者の
皮膚・血液細胞からiPS細胞を樹立し、
プルキンエ細胞を分化誘導させ、
病態の一部を再現しました。
 
 患者由来のプルキンエ細胞を観察した
ところ、健常人のプルキンエ細胞に
比べて、神経細胞の興奮・抑制などを
つかさどる役割を担うP/Q型Ca2+チャネル
のα1サブユニットのCav2.1が異常に
蓄積していました。
 
 また、患者由来のプルキンエ細胞では
CACNA1A遺伝子のC末端断片がコードする
転写因子(α1ACT)、
およびその標的分子の発現が低下して
いました。
 
 さらに、患者由来のプルキンエ細胞に
ストレス(プルキンエ細胞の維持・成熟に
重要な甲状腺ホルモンT3を除く)を与える
特殊な条件下で培養すると、
高い“脆弱性”を示して、樹状突起が
太くなったり枝分かれが減少するなど
異常な形態が現れました(図参照)。
 
 この形態変化を指標に化合物評価を
行ったところ、SCA治療薬の
甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)や
筋委縮性側索硬化症治療薬のリルゾールに
その脆弱性を抑える効果があることが
分かりました。
 
 本成果によって、これまで不明だった
SCA6の病態の理解が進み、創薬研究への
道が開かれると期待できます。
 
 
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 この研究は役立ちそうですね。
 今まで使われていたヒルトニンとか
リルゾールに効果を期待して良い根拠
を与えられそうです。
 
 関連投稿です。
 
 これらの裏取りになりそうです。
 
 
>今回、開発した疾患特異的な細胞の
>脆弱性の再現や、それらを緩和する薬剤
>について評価する系を構築しました。
 
>これにより、これまで不明だった
>SCA6の病態解明と創薬研究への道が
>開かれると期待できます。
 
>また、本研究の手法はSCA6以外の
>さまざまな神経変性疾患にも
>応用が可能であると考えられ、
>今後の創薬研究の進展に貢献すると
>期待できます。
 
 大いに期待したいと思います。

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