患者由来iPS細胞による脊髄小脳変性症の病態再現－小脳プルキンエ細胞変性から病態を理解し、創薬への道を開く－

患者由来iPS細胞による脊髄小脳変性症の

病態再現

－小脳プルキンエ細胞変性から病態を

　理解し、創薬への道を開く－

2016年11月2日

理化学研究所

日本医療研究開発機構

詳細は、リンクを参照して下さい。

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　脊髄小脳変性症は、主に小脳や脳幹の

神経細胞が選択的に変性、脱落した結果、

歩行時にふらついたり、手が震えたり、

ろれつが回らないなどの症状を呈する

病気です。

　日本には約3万人の患者がいると

推定されています。

　遺伝性が約1/3を占め、

多くの原因遺伝子が明らかになって

いますが、その病態や発症のメカニズムは

ほとんど分かっていません。

　そのため、根本治療につながる治療法の

開発が待たれています。

　遺伝性のうち日本で最も多いタイプの

一つは、脊髄小脳変性症6型（SCA6）です。

　SCA6では、小脳皮質での情報処理を

中心的に担う、小脳プルキンエ細胞

（以下、プルキンエ細胞）特異的に

神経変性がみられます。

　原因遺伝子の「CACNA1A」は、

神経細胞にあるP/Q型カルシウムイオン

（Ca2＋）チャネルの

α1サブユニットCav2.1をコードして

います。

　この遺伝子内のCAGリピート配列

（シトシン・アデニン・グアニン配列）が

異常に長くなることは分かっていますが、

神経変性に至る機構は明らかでは

ありませんでした。

　今回、理研を中心とする

共同研究グループは、SCA6患者の

皮膚・血液細胞からiPS細胞を樹立し、

プルキンエ細胞を分化誘導させ、

病態の一部を再現しました。

　患者由来のプルキンエ細胞を観察した

ところ、健常人のプルキンエ細胞に

比べて、神経細胞の興奮・抑制などを

つかさどる役割を担うP/Q型Ca2＋チャネル

のα1サブユニットのCav2.1が異常に

蓄積していました。

　また、患者由来のプルキンエ細胞では

CACNA1A遺伝子のC末端断片がコードする

転写因子（α1ACT）、

およびその標的分子の発現が低下して

いました。

　さらに、患者由来のプルキンエ細胞に

ストレス（プルキンエ細胞の維持・成熟に

重要な甲状腺ホルモンT3を除く）を与える

特殊な条件下で培養すると、

高い“脆弱性”を示して、樹状突起が

太くなったり枝分かれが減少するなど

異常な形態が現れました（図参照）。

　この形態変化を指標に化合物評価を

行ったところ、SCA治療薬の

甲状腺刺激ホルモン放出ホルモン(TRH)や

筋委縮性側索硬化症治療薬のリルゾールに

その脆弱性を抑える効果があることが

分かりました。

　本成果によって、これまで不明だった

SCA6の病態の理解が進み、創薬研究への

道が開かれると期待できます。

報道発表資料

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　この研究は役立ちそうですね。

　今まで使われていたヒルトニンとか

リルゾールに効果を期待して良い根拠

を与えられそうです。

　関連投稿です。

遺伝性の小脳性運動失調症に

リルゾールが有効　ランダム化

比較試験により検証

　これらの裏取りになりそうです。

＞今回、開発した疾患特異的な細胞の

＞脆弱性の再現や、それらを緩和する薬剤

＞について評価する系を構築しました。

＞これにより、これまで不明だった

＞SCA6の病態解明と創薬研究への道が

＞開かれると期待できます。

＞また、本研究の手法はSCA6以外の

＞さまざまな神経変性疾患にも

＞応用が可能であると考えられ、

＞今後の創薬研究の進展に貢献すると

＞期待できます。

　大いに期待したいと思います。