認知症モデルマウスの神経炎症を可視化

認知症モデルマウスの神経炎症を可視化

－COX1を標的とした認知症の

  解明・診断・治療への応用に期待－

2016年2月26日

理化学研究所

詳細は、リンクを参照して下さい。

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要旨

　理化学研究所ライフサイエンス技術基盤

研究センター生体機能評価研究チームの

尾上浩隆チームリーダー、

宿里充穂客員研究員（研究当時、

現 昭和薬科大学助教）、

標識化学研究チームの

土居久志チームリーダー、

馬渡彩リサーチアソシエイトらの

研究チームは、神経炎症に関わる

酵素COX-1[1]を高感度で検出する

PETプローブ[2]を開発し、

アルツハイマー型認知症モデルマウスの

神経変性の進行にCOX-1が関与する様子を

可視化することに成功しました。

　神経変性疾患[3]の1つである

アルツハイマー型認知症では、

神経炎症が発症のプロセスに強く関与する

と考えられています。

　また、一部の非ステロイド系抗炎症薬[4]

がアルツハイマー型認知症の予防や治療に

効果を示す可能性が、動物モデルや

臨床研究で報告されています。

　これらの抗炎症薬は、発熱や

炎症の原因となる酵素

シクロオキシゲナーゼ

（Cyclooxygenase、COX）の働きを抑える

作用があります。

　しかし、アルツハイマー型認知症と

COXの関係はまだ十分に分かっていません。

　COXには、正常時にも一定量発現している

COX-1と、免疫反応や炎症刺激によって

誘導されるCOX-2の2つのタイプがあります。

　これまで研究チームは、COX-1に対して

強い阻害効果を示す

非ステロイド系抗炎症薬ケトプロフェン

（KTP）[5]を基にしたPETプローブの

（RS）-11C-KTPメチルエステル

（（RS）-11C-KTP-Me）を開発し、

急性の脳内炎症を生じたラットで、

脳内のミクログリア[6]に存在する

COX-1が炎症に関係していることを

明らかにしてきました。

　今回研究チームは、アルツハイマー型

認知症をはじめとする神経変性疾患の

脳で生じる、より微細なCOX-1の変化を

検出するために、検出感度が高い

PETプローブである「（S）-11C-KTP-Me」

を開発し、アルツハイマー型認知症モデル

マウスでの加齢に伴う症状の進行と

COX-1の変化の関係を調べました。

　オートラジオグラフィー[7]により

脳内でのシグナルを詳しく検証した結果、

16～24カ月齢で（S）-11C-KTP-Meの

有意な脳内シグナルの集積がみられ、

この変化は、組織病理学的所見で

確認されたAβ（アミロイドベータ）

プラーク[8]の増加、

およびミクログリア活性化の増大と

一致していました。

　この集積は特に大脳皮質や海馬で

著しく、この領域では大規模で

より強いAβプラークの存在と、

その周りを、COX-1を発現する

活性化ミクログリアが取り囲んでいる

像が観察されました。

　今回アルツハイマー型認知症

モデルマウスの神経炎症にCOX-1が

関与していることを明らかにしたことで、

今後COX-1のPETイメージング技術が

ヒトのアルツハイマー型認知症における

脳内炎症の病態、進行度を評価するための

新たなバイオマーカー[9]として活用する

ことが期待できます。

　本研究は、文部科学省委託事業

『分子イメージング研究戦略

推進プログラム』、

『分子イメージング研究プログラム』、

『再生医療ネットワークプログラム』

により実施されました。

　成果は、米国の科学雑誌

『The Journal of Nuclear Medicine』

（2月号）に掲載されました。

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＞今後COX-1のPETイメージング技術が

＞ヒトのアルツハイマー型認知症における

＞脳内炎症の病態、進行度を評価する

＞ための新たなバイオマーカー[9]として

＞活用することが期待できます。

　アルツハイマー型認知症の早期、且つ

客観的な指標になり得そうです。

＞COX-1選択的な阻害剤の投与が脳内炎症

＞を抑制し、Aβプラークの蓄積を抑える

＞とともに、認知機能の障害も改善させる

＞ことも報告されています注2）。

　素晴らしい。

　今後の展開に大いに期待したい。