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2016年1月20日 (水)

RNA がタンパク質の凝集を抑制し神経細胞毒性を低減する -筋萎縮性側索硬化症(ALS)の神経細胞死機構を解明-

2016/1/14 北海道大学プレスリリース
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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研究成果のポイント
 
・核タンパク質 TDP43 が切断された
 直後に細胞質へと移行することを
 直接的に見いだした。
 
・RNA 分子によってタンパク質の
 凝集形成が抑制されていることを発見。
 
・核内ではなく細胞質に存在する
 タンパク質の凝集が神経細胞死を
 誘導することを発見。
 
 
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研究成果の概要
 
 筋萎縮性側索硬化症(ALS)は,
進行性の神経変性疾患であり,
筋肉に指令を与える運動神経細胞が
特異的に変性・脱落します。
 
 ALS において,細胞内における
タンパク質封入体を形成する原因遺伝子
産物として TDP43 というタンパク質が
知られています。
 
 また ALS 患者の運動ニューロン内
にあるタンパク質封入体には,
この TDP43 のカルボキシル末端断片が
含まれることも知られています。
 
 本研究では,蛍光イメージング法及び
単一分子感度を有する蛍光相関分光法を
用いることで,TDP43が切断されると
速やかに核から細胞質へ移行することに
加え,TDP43 のカルボキシル末端断片の
一つである TDP25 の毒性を持つ
凝集体形成が RNA により抑制されている
ことを発見しました。
 
 さらに,この TDP25 の凝集体は
細胞質において細胞毒性を持つことが
示唆されました。
 
 この成果は,ALS 病態における
タンパク質の新たな凝集体及び
封入体形成経路を見いだしたものです。
 
 また,RNA が ALS病態解明並びに
進行抑制治療における重要なターゲット
であると考えられます。
 
 本研究の全ての成果は,
北海道大学大学院先端生命科学研究院
細胞機能科学分野(金城政孝教授)
において,北村 朗助教を中心として,
当該研究室において行われたものであり,
Scientific Reports誌に掲載されました。
 
 なお,本研究は,日本学術振興会科学
研究費助成事業(学術研究助成基金助成金)
基盤研究 C,若手研究 B,及び
国立研究開発法人日本医療研究開発機構
(AMED)医療分野研究成果展開事業
先端計測分析技術・機器開発プログラムの
助成により行われました。
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 ALSにおける神経細胞死機構の一端を
解明することが出来たということですね。
 
 
>ALS 原因タンパク質の凝集体形成を
>抑制する RNA を今後見つけることが
>できれば,細胞内におけるタンパク質
>凝集体の生理的抑制機構を明らかに
>できると共に,当該配列を持つ
>RNA 分子が新たな ALS 進行抑制薬
>となる可能性が考えられます。
 と言うことです。
 
 今後の展開に期待しましょう。
 
 TDP-43は、
>最近ではTDP-43という蛋白が蓄積する
>脳の細胞病理像が知られており、
>運動ニューロン疾患である
>筋萎縮性側索硬化症
>(amyotrophic lateral sclerosis)や
>一部の前頭側頭葉変性症において、
>主に神経細胞に蓄積が認められています。
>これらはTDP-43プロテイノパチーと
>現時点では括られています。
 
 異常蛋白の凝集にはRNAがからんで
いる?
 
 ということは、認知症も、
脊髄小脳変性症も同様なメカニズム
が関与している可能性がある?

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