肝がん再発予防薬の作用メカニズムを解明－非環式レチノイドはタンパク質架橋酵素の核移行を制御する－

肝がん再発予防薬の作用メカニズムを解明

－非環式レチノイドはタンパク質架橋酵素

の核移行を制御する－

2016年1月8日

理化学研究所

東京医科歯科大学

詳細は、リンクを参照して下さい。

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　理化学研究所（理研）ライフサイエンス

技術基盤研究センター微量シグナル制御

技術開発特別ユニットの小嶋聡一

特別ユニットリーダー

（東京医科歯科大学大学院教授）、

ラジャン・シュレスタ国際プログラム

・アソシエイト（研究当時）

（東京医科歯科大学大学院博士課程）と、

今本細胞核機能研究室の今本尚子主任

研究員、東京医科歯科大学生体材料工学

研究所の影近弘之教授らの

共同研究グループ※は、肝がんの再発を

予防する世界初の薬として期待され、

治験[1]が進められている

「非環式レチノイド[2]

（一般名：ペレチノイン）」が、

選択的に肝がん細胞の細胞死を引き起こす

分子メカニズムを明らかにしました。

　肝がん（肝臓がん）は、外科的切除

などで治療した後も再発する確率が高く、

極めて予後不良の疾患です。

　肝がん細胞を選択的に死滅させる

非環式レチノイドは再発リスクを20％以下

に抑える効果があり、肝がん再発予防薬

として、現在、第Ⅲ相臨床試験[1]が

行われています。

　小嶋特別ユニットリーダーらは

2011年、非環式レチノイドが肝がん細胞に

特異的に作用し、通常は細胞質に存在する

タンパク質架橋酵素

「トランスグルタミナーゼ（TG2）[3]」の

細胞核への局在を引き起こし、

細胞核で働く転写因子Sp1[4]を過度に

架橋することを発見しました。

　その結果、がん細胞の生存に必須な

増殖因子受容体遺伝子の発現が抑制され、

肝がん細胞が死滅することを報告しました。

　しかし、非環式レチノイドが

どのようなメカニズムで、TG2の核局在を

誘導するのかは不明でした。

　共同研究グループは、TG2を構成する

4つのドメイン（領域）のうち、

3番目のドメインに核内移行シグナル[5]、

4番目のドメインに核外移行シグナル[5]が

存在することを見出しました。

　さらに、非環式レチノイドはTG2に

直接作用し、TG2と核内移行の

運び屋タンパク質であるインポーチンとの

複合体形成を約2倍に高めることで、

がん細胞においてTG2の核局在を

引き起こすことを発見しました。

　正常細胞においてTG2が細胞核に

局在することは、肝障害や神経変性疾患

などの病態増悪の原因になることが

知られています。

　今回の発見は、TG2の核局在を

標的としたこれら疾患の新しい薬剤開発

につながる可能性があります。

　本研究は、日本学術振興会の

Core-to-Coreプログラム

「難治疾患に対する分子標的薬創製

のための国際共同研究拠点の構築」

（代表：東京医科歯科大学生体材料工学

研究所　影近教授）および文部科学省

科学研究費補助金の支援のもとに

行われました。

　成果は、英国の科学雑誌

『Cell Death & Disease』オンライン版

（12月3日付け）に掲載されました。

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　今回の報告は、現在行われている

第Ⅲ相臨床試験の理論的な補強に

なりますね。

　良い結果がでることを祈っています。

　さらに、

＞今回の成果は、TG2の核移行の制御が、

＞抗がん剤の新たな標的となることを

＞示唆します。

＞TG2の核移行をより特異的に、

＞より効率良く促進する作用を持つ

＞分子の探索により、がん細胞を

＞死滅させる抗がん剤の開発が

＞期待できます。

　期待したい。