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2016年1月14日 (木)

肝がん再発予防薬の作用メカニズムを解明-非環式レチノイドはタンパク質架橋酵素の核移行を制御する-

2016年1月8日
理化学研究所
東京医科歯科大学
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 理化学研究所(理研)ライフサイエンス
技術基盤研究センター微量シグナル制御
技術開発特別ユニットの小嶋聡一
特別ユニットリーダー
(東京医科歯科大学大学院教授)、
ラジャン・シュレスタ国際プログラム
・アソシエイト(研究当時)
(東京医科歯科大学大学院博士課程)と、
今本細胞核機能研究室の今本尚子主任
研究員、東京医科歯科大学生体材料工学
研究所の影近弘之教授らの
共同研究グループ※は、肝がんの再発を
予防する世界初の薬として期待され、
治験[1]が進められている
「非環式レチノイド[2]
(一般名:ペレチノイン)」が、
選択的に肝がん細胞の細胞死を引き起こす
分子メカニズムを明らかにしました。
 
 肝がん(肝臓がん)は、外科的切除
などで治療した後も再発する確率が高く、
極めて予後不良の疾患です。
 
 肝がん細胞を選択的に死滅させる
非環式レチノイドは再発リスクを20%以下
に抑える効果があり、肝がん再発予防薬
として、現在、第Ⅲ相臨床試験[1]が
行われています。
 
 小嶋特別ユニットリーダーらは
2011年、非環式レチノイドが肝がん細胞に
特異的に作用し、通常は細胞質に存在する
タンパク質架橋酵素
「トランスグルタミナーゼ(TG2)[3]」の
細胞核への局在を引き起こし、
細胞核で働く転写因子Sp1[4]を過度に
架橋することを発見しました。
 
 その結果、がん細胞の生存に必須な
増殖因子受容体遺伝子の発現が抑制され、
肝がん細胞が死滅することを報告しました。
 
 しかし、非環式レチノイドが
どのようなメカニズムで、TG2の核局在を
誘導するのかは不明でした。
 
 共同研究グループは、TG2を構成する
4つのドメイン(領域)のうち、
3番目のドメインに核内移行シグナル[5]、
4番目のドメインに核外移行シグナル[5]が
存在することを見出しました。
 
 さらに、非環式レチノイドはTG2に
直接作用し、TG2と核内移行の
運び屋タンパク質であるインポーチンとの
複合体形成を約2倍に高めることで、
がん細胞においてTG2の核局在を
引き起こすことを発見しました。
 
 正常細胞においてTG2が細胞核に
局在することは、肝障害や神経変性疾患
などの病態増悪の原因になることが
知られています。
 
 今回の発見は、TG2の核局在を
標的としたこれら疾患の新しい薬剤開発
につながる可能性があります。
 
 本研究は、日本学術振興会の
Core-to-Coreプログラム
「難治疾患に対する分子標的薬創製
のための国際共同研究拠点の構築」
(代表:東京医科歯科大学生体材料工学
研究所 影近教授)および文部科学省
科学研究費補助金の支援のもとに
行われました。
 
 成果は、英国の科学雑誌
『Cell Death & Disease』オンライン版
(12月3日付け)に掲載されました。
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 今回の報告は、現在行われている
第Ⅲ相臨床試験の理論的な補強に
なりますね。
 
 良い結果がでることを祈っています。
 
 さらに、
>今回の成果は、TG2の核移行の制御が、
>抗がん剤の新たな標的となることを
>示唆します。
>TG2の核移行をより特異的に、
>より効率良く促進する作用を持つ
>分子の探索により、がん細胞を
>死滅させる抗がん剤の開発が
>期待できます。
 
 期待したい。

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