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2015年2月15日 (日)

「本当に最も恐ろしいがん」細胞分裂のときのエラーが一番怖い

2015年2月14日 Med エッジ
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 ここで紹介した「がんの危険性は
分裂回数で決まる」と言ってのけた
ボゲルスタイン(Vogelstein)らの論文
は、あまりにも単純化していると真面目な
先生方の批判の的になっているようだ
 
 ただ、岡崎フラグメントについての論文
のところで紹介したように、複製のたび
に、不正確なポリメラーゼαで複製した
部分が残るとすれば、当然分裂が一番の
危険因子になるのは間違いない
を参照)。
 
 分裂というより、不可避な複製時の
エラーががんの一番の原因になっている。
 
 今回紹介するカナダ・トロントの
小児病院からの論文は複製時のエラーを
修復する分子に突然変異が起こった人の
がんのゲノムを調べることで、複製時の
エラーがいかに重大な問題かを示した
研究だ。
 
 遺伝学の国際誌であるネイチャー・
ジェネティクス誌オンライン版に掲載
された。
 
 タイトルは「エラー修復遺伝子の
遺伝性と体細胞突然変異が組み合わさると
超変異がんが急速に発生する
 
 一つだけ予習が必要なのは、ミスマッチ
修復という概念だ。
 
 岡崎フラグメントの論文のところで
紹介したように、DNAポリメラーゼε
(イプシロン)、δ(デルタ)による複製
は正確だが、それでも間違うことがある。
 
 DNAはアデニン(A)、チミン(T)、
グアニン(G)、シトシン(C)という
4種類の塩基の並びでできている。
 
 AとT、CとGの対を作るように複製されて
いく。
 
 この対を作って複製するときに、
間違って鋳型の核酸と本来対を作らない
核酸がもう一方の鎖に来てしまうことも
ある。
 
 これがミスマッチだ。
 
 普通はこのようなミスマッチはそれを
見つけて正しい核酸に替える酵素で修復
される。
 
 これがミスマッチ修復となる。
 
 この酵素が両方の染色体で欠損すると
複製時のエラーが増加すると予想できる。
 
 酵素のない人から例えばポリープを
取ってゲノムを調べても突然変異が極端に
増えていることはない。
 
 ミスマッチ修復を何重にも保証する
メカニズムが備わっているからだ。
 
 このような突然変異を持つ人の中に、
極めて悪性の腫瘍が発生してくることが
ある。
 
 この研究では、このような脳腫瘍17人
のゲノムを調べ、突然変異の数を比べて
いる。
 
 驚くべきことに10人で、100万塩基に
平均250の突然変異という、膨大な数の
突然変異が見つかった。
 
 あまり突然変異のない残りの人と比べる
と、全てでDNA複製に関わるポリメラーゼ
εかδの突然変異が組み合わさっていると
発見した。
 
 生化学的に検証していくと、この
突然変異により複製の不正確度が10倍以上
に跳ね上がると明らかになった。
 
 時間経過を追いながら組織を取ることの
できた人で調べてみると、ポリメラーゼの
突然変異が起こった途端にがんが悪性化
し、突然変異の数が跳ね上がる。
 
 実際この人では、ポリメラーゼに
突然変異が起こると、7万2354カ所で
新しい突然変異が新たに蓄積している。
 
 実に1回の分裂で608個の突然変異が
起こる凄まじさだ。
 
 これまで細胞の増殖や細胞の生存に
関わる遺伝子を発がんに重要な遺伝子
として紹介してきたが、これを見ると
複製メカニズムの異常が本当は最も
恐ろしいと分かる。
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 知りませんでした。難しいですね。
 
 実は、
>ポリメラーゼの突然変異が起こった
>途端にがんが悪性化し、突然変異の
>数が跳ね上がる。
 
>これまで細胞の増殖や細胞の生存
>に関わる遺伝子を発がんに重要な
>遺伝子として紹介してきたが、
>これを見ると複製メカニズムの異常
>が本当は最も恐ろしいと分かる。
 
 ポリメラーゼの突然変異の修復は
行われないよね。
 
 突然変異が起こったのかどうかが
わからないから、
 
 恐ろしいですね。

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