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2015年1月23日 (金)

「自己免疫疾患の新しい発現機構を発見!」 ~X線を用いて抗原複合体1分子動態連続計測に成功~

2015/01/21
東京大学
東京理科大学 JASRI
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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発表のポイント
 
◆主要組織適合性抗原(MHC)上に提示
 される病原体由来のタンパク質断片
(抗原ペプチド)の1分子内部動態を
 高速X線回折像からリアルタイム動画
 撮影に成功。
 
◆抗原ペプチド1分子内部動態はMHC本体
 の分子動態と独立であることを実証。
 
◆自己免疫疾患を起こす抗原ペプチドは
 分子内部動態が激しく、新たな認識構造
 を生み出す可能性があるため、この動き
 を制御できれば、新しい免疫病予防法が
 実現可能。
 
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発表概要
 
 東京大学大学院新領域創成科学研究科
の佐々木裕次教授と東京理科大学生
命医科学研究所の小園晴生准教授を
中心とする研究グループは、体内に侵入
した病原体を免疫細胞に提示する分子
である主要組織適合性抗原(MHC、注1)
分子が、病原体由来のタンパク質断片
(抗原ペプチド)とどのように結合し、
免疫応答を活性化しているかを、
SPring-8(注2)BL40XUビームライン
で1分子内部動態測定をすることにより、
世界で初めて実験的に明らかにした。
 
 自己免疫を起こしやすい抗原ペプチド
(注3)は、ゆるくMHC分子と結合する
ことが以前より知られていた。
 
 しかし、このゆるい結合が免疫応答の
分子認識機構にどう関わっているか
実験的にはわからなかった。
 
 本研究成果により、抗原ペプチドの
分子軸に対して回転方向の動きが特に
活発化し、抗原ペプチドとMHCの複合体
が新たな構造をとり、潜在的自己反応性
のT細胞(注4)と反応することが
分かった。
 
 研究グループは、マウスのMHC分子に
14個のアミノ酸からなる「長い抗原
ペプチド」と10個のアミノ酸からなる
「短い抗原ペプチド」が結合している
場合のそれぞれの分子内部動態を、
高精度と高速性を持ち合わせる唯一の
1分子計測法であるX線1分子追跡法
(DXT、注5)、抗原ペプチド1分子動態
の計算、多分子からの蛍光偏光解消法
(注6)を用いて調べた。
 
 その結果、MHC分子とゆるく結合する
「短い抗原ペプチド」は「長い抗原
ペプチド」よりMHC分子内でよく動き、
新たな構造をとっていることが明らかに
なった。
 
 本成果は、佐々木らが考案実証した
量子ビームを用いた1分子計測手法と
計算科学の手法を融合することによって
得られたものであり、このような手法は
免疫学の分野において有効であり、
非常に重要な結果を導けることを示した。
 
 抗原ペプチドとMHC分子は非常に
似通った動きをするが、抗原ペプチドの
動きの方がMHC分子より大きく、独立した
動態をしていた。
 
 また複数のT細胞を活性化する
短い抗原ペプチドはMHC分子内で回転方向
の動きがより大きいことが判明した。
 
 その動態は、抗原ペプチド/MHC複合体に
新たな構造、つまり潜在的自己反応性の
T細胞の認識できる構造を一時的に形成
することを示している。
 
 今回は、MHC分子と強く結合する長い
抗原ペプチドと弱く結合する短い
抗原ペプチドの違いは、後者がMHC分子の
中でよく動き新たな構造を生み出すこと
にあるという発見ができた。
 
 研究グループは現在、自己反応性の
T細胞との反応性を変えずによく動き
ながら強く結合する変異ペプチドを
分子動力学計算で検索し、
自己免疫疾患、あるいはそれを逆に
癌などの曖昧な自己を標的とした
免疫療法として利用することを計画
している。
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 難しいですね。
 
>今回は、MHC分子と強く結合する長い
>抗原ペプチドと弱く結合する短い
>抗原ペプチドの違いは、後者が
>MHC分子の中でよく動き新たな構造を
>生み出すことにあるという発見が
>できた。
 
>新たな構造、つまり潜在的自己反応性
>のT細胞の認識できる構造を一時的に
>形成することを示している。
 
 というのが発見したことのようです。
 
 だから、
>自己免疫疾患を起こす抗原ペプチド
>は分子内部動態が激しく、新たな
>認識構造を生み出す可能性があるため、
>この動きを制御できれば、新しい
>免疫病予防法が実現可能。
 
 ということになると、
 
 今後に期待します。
 
 自己免疫疾患が増加していますから、
この研究は重要と思われます。

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