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2014年9月22日 (月)

サリドマイドの標的タンパク質「セレブロン」の三次元構造を解明 ~免疫調整剤に関する研究の促進と新薬開発にむけて大いに期待~

2014/8/12
奈良先端科学技術大学院大学
プレスリリース
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 奈良先端科学技術大学院大学・バイ
オサイエンス研究科・構造生物学研究室の
箱嶋敏雄教授、森智行研究員、平野良憲
助教と、東京医科大学・ナノ粒子先端医学
応用講座の半田宏特任教授の研究グループ、
米国製薬会社Celgene社の研究グループは
国際共同研究を行い、X線結晶構造解析法
という手法を使って「サリドマイド」に
代表される免疫調整薬
(IMiDs、immunomodulatory drugs)が
結合した状態のヒト由来
「セレブロン-DDB1」タンパク質の複合体
について、三次元立体構造を世界で初めて
明らかにした。
 
 IMiDsは血液のガンである多発性骨髄腫、
あるいはハンセン病のらい性結節紅斑を
はじめ、さまざまな病気の治療薬として
使われはじめている。
 
 しかし、IMiDsはサリドマイドを基本
にして改良された薬剤であるために
(図1)、妊娠初期の女性が服用した場合
には、胎児の死産や奇形を起こしてしまう
重篤な副作用ももち合わせている。
 
 IMiDsが生体内のどのような分子と結び
ついて薬理作用や副作用を発揮するのかは、
半世紀以上の間、研究され続けてきたが、
不明であった。
 
 そこで、2010年に半田宏特任教授ら
によってサリドマイドと結合するタンパク質
として「セレブロン」が同定されたこと
から急速に研究の進展が見られるように
なった。
 
 IMiDsの作用機序は、セレブロンに結合
して細胞内の遺伝子の発現を変化させる
ことにある。
 
 その結果、ガン細胞の増殖を抑制する
ことや奇形を引き起こす性質(催奇性)
が発揮されることが明らかになってきて
いた。
 
 それでもなお、IMiDsがセレブロンとに
どのように結合しているか、という最も
基本的な「IMiDsとセレブロンの結合様式
の謎」は残されたままであった。
 
 今回の研究成果から、IMiDsと
セレブロンの結合様式は、セレブロンの
表面にある疎水性(水を嫌う性質)の
ポケット(穴のような空間)にIMiDsが
結合している事が明らかになった(図2)。
 
 この三次元構造の解析の結果は、医学、
薬学の分野では、非常に価値のある成果
であるといえる。
 
 今後、立体構造の情報を利用することで、
IMiDsの薬理作用の効果をもっと高めたり、
さらには、副作用を取り除いたりするため
のIMiDsの改良、開発を「三次元構造を
眺めながら極めて効率よく」できるように
なるので、新薬の開発が加速すること
になるだろう。
 
 また、分子生物学、細胞生物学といった
基礎研究の分野においても、セレブロンの
機能を明らかにしていく上で、有用な情報
も提供できる。
 
 この成果は平成26年8月10日(日)付け
のイギリスNature Structural
& Molecular Biology誌に掲載される
(プレス解禁日時:日本時間
 平成26年8月11日 (月)午前2時)。
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>この三次元構造の解析の結果は、
>医学、薬学の分野では、非常に価値
>のある成果であるといえる。
 
 素晴らしい。
 
 謎が多かったけれど、今回の解明で、
>IMiDsの薬理作用の効果をもっと高めたり、
>さらには、副作用を取り除いたりする
>ためのIMiDsの改良、開発を「三次元
>構造を眺めながら極めて効率よく」
>できるようになるので、新薬の開発が
>加速することになるだろう。
 
 今後におおいに期待したい。

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