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2014年9月26日 (金)

カルシウムチャネルの新しいアロステリック阻害メカニズム

2014年9月9日
独立行政法人理化学研究所
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 細胞小器官の1つの小胞体の膜上には、
記憶や学習に重要な役割を果たす
タンパク質「IP3受容体」が存在します。
 
 このIP3受容体は4つ組み合わさって、
その中心部にカルシウムイオンを1つだけ
通す小さなイオン透過口を作り、
カルシウムチャネルとして働きます。
 
 脳の神経細胞に信号が伝わると、細胞膜
からIP3(イノシトール三リン酸)が
切りだされ、細胞内を遊離してIP3受容体
に結合します。
 
 すると、カルシウムチャネルに
「アロステリック変化」と呼ばれる変化
が生じ、小胞体からカルシウムイオンが
細胞内に放出され、記憶・学習や細胞機能
に関わるさまざまな生化学反応が
起こります。
 
 しかし、アロステリック変化の
制御メカニズムの多くは未解明のまま
でした。
 
 理研の研究チームは、
この制御メカニズムの解明に取り組み
ました。
 
 そのために、カルシウムチャネルを
構成するIP3受容体の4つのサブユニットが
組み合わさっている状態を正確に検出
できる方法を考案しました。
 
 この方法を用いて、サブユニットの配置
を調節する因子を探したところ、
カルシウムイオンで活性化されIP3受容体
に働く酵素「トランスグルタミナーゼ」を
見いだしました。
 
 この酵素は、タンパク質の
グルタミン残基とリジン残基の
共有結合反応を触媒します。
 
 そこで、トランスグルタミナーゼが、
IP3受容体の制御にも関与するかどうかを
実験的に確かめることにしました。
 
 その結果、神経細胞やグリア細胞に
存在する2型トランスグルタミナーゼが
1型IP3受容体の2746番目のグルタミン残基
と隣接したサブユニットを共有結合させて、
アロステリック変化を阻害することが
明らかになりました。
 
 さらに、この制御がオートファジー
(自食作用)にも関わっていることが
分かりました。
 
 トランスグルタミナーゼは、
アルツハイマー病やハンチントン病など
神経疾患の脳で活性化することが分かって
います。
 
 研究チームはハンチントン病患者の
リンパ球やモデルマウスなどを使って実験
し、アロステリック阻害メカニズムが
ハンチントン病に関与する可能性を
見いだしました。
 
 カルシウムシグナルやオートファジーの
制御異常は、認知症の原因となる
神経変性疾患でも報告されています。
 
 今回の成果は、認知症の発症メカニズム
の理解にも役立つと期待できます。
 
 
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 難しいですね。
 
>アロステリック阻害メカニズムが
>ハンチントン病に関与する可能性を
>見いだしました。
 
 新しい発見ですね。
 
>カルシウムシグナルやオートファジー
>の制御異常は、認知症の原因となる
>神経変性疾患でも報告されています。
 
 今回の成果は、認知症の発症メカニズム
の理解にも役立つ。
 
 ふ~ん。
 
 神経変性疾患の発症メカニズムは複雑に
絡み合っているようです。
 
 さらなる研究の進展に期待したい。

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