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2013年9月 8日 (日)

二つの主要な生体防御機構が連携するしくみを発見 ~このしくみを利用してがん細胞が増殖~

2013年 8月 3 0日
(公財)東京都医学総合研究所
福祉保健 局
東北大学大学院医学系研究科
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 東北大学大学院医学系研究科医化学分野
山本雅之 教授らは、(公財)東京都医学
総合研究所の一村義信 研究員、小松雅明
副参事研究員らとの共同研究において、
二つの生体防御機構(オートファジー(*1)
とKeap1-Nrf2経路 (*2))が p62
たんぱく質のリン酸化を介して連動して
いること、この機構をがん細胞が自身の
増殖に利用していることを明らかに
しました。
 
 この発見により、p62を標的とした
化合物が新しい抗がん剤の創薬候補になる
ことが期待されます。
 
 なお、この研究は文部科学省科学研究費
補助金・新学術領域研究『オートファジー
の集学的研究 分子基盤から疾患まで』の
一環として実施されているものです。
 
 この研究成果は、米国科学雑誌
「MOLECULAR CELL」の9月5日
(米国東部時間)付オンライン版で
発表されます。
 
 
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研究の概要
 
 p62 たんぱく質はストレスにより細胞内
に生じた異常たんぱく質凝集体や
異常ミトコンドリア、さらに細胞内に侵入
した細菌を認識し、それらを
オートファゴソームに輸送する受容体で
あると提唱されています。
 
 今回、小松副参事研究員らは、p62が
異常たんぱく質凝集体、
異常ミトコンドリアや細胞内侵入細菌に
集積するとリン酸化を受け、その結果
p62 と Keap1 との結合が著しく増強され、
Nrf2 が活性化することを見出しました。
 
 つまり、オートファジーとKeap1-Nrf2
経路がp62のリン酸化を介して連動して
いることを発見しました(参考図2)。
 
 正常な細胞においてはp62のリン酸化は
ストレス誘導時のみ観察されましたが、
肝細胞がん細胞株や肝細胞がん患者組織
においては恒常的に p62 がリン酸化され、
Nrf2 が持続的に活性化されていました。
 
 重要なことに、肝がん細胞における p62
のリン酸化を抑制すると、がんの増殖が
著しく抑制されました(参考図3)。
 
 このことは、p62 のリン酸化や p62 と
Keap1との結合を標的とした化合物が
肝細胞がんの新しい創薬候補になり得る
ことを意味します。
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 がん細胞ってすごいですね。
 
 がん細胞が免疫システムから逃れる
仕組みを持っていることは
知っていましたが、
 
 今回は、
 
>二つの生体防御機構
>(オートファジー(*1)と
>Keap1-Nrf2経路 (*2))が
>p62 たんぱく質のリン酸化を介して
>連動していること、
>この機構をがん細胞が自身の増殖に
>利用していることを明らかにしました。
 
 と言っています。
 
 一筋縄では退治できないようです。

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