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2013年8月27日 (火)

腸管粘膜の異常増殖に関わるタンパク質を発見

2013年8月24日
独立行政法人理化学研究所
国立大学法人東京大学
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 ヒトの腸管粘膜は、栄養分や水分を効率
良く吸収するために400m2という大きな
表面積をもっています。
 
 しかし、皮膚などとは異なり、異物の
侵入に対する防御能力は決して強くなく、
食べ物に含まれる細菌やウイルス、
さらには数百兆個におよぶ腸内常在細菌
などの異物にさらされています。
 
 腸管粘膜の最前線に位置しているのが
「腸管上皮細胞」で、その細胞膜は
“体外”にあたる腸管内と“体内”に
面する「側底面」の2つの区画に分かれて
います。
 
 それぞれに異なるタンパク質群が存在
し、体の内と外という全く違う環境を
隔てる細胞として必要な機能をもちます。
 
 1つの細胞の中で部位によって構成する
タンパク質の組成や機能が異なる現象を
「細胞の極性」と呼びます。
 
 腸管上皮細胞は、免疫細胞と同じように
体内で最も盛んに分裂増殖する細胞で、
ヒトの場合だと約5日間で全ての細胞が
入れ替わります。
 
 このため、極性を形成し維持しながら
増殖しなければならず、細胞極性と
細胞増殖は密接に関連しながら制御されて
います。
 
 この制御機構が正常に機能しないと、
がんの危険性もあるとされています。
 
 しかし、これまでその分子メカニズムは
不明でした。
 
 共同研究グループは、上皮細胞だけに
存在し、特定のタンパク質を体内に面する
側底面の細胞膜に輸送する因子「AP-1B」
に着目しました。
 
 まず、AP-1B遺伝子を腸管上皮細胞だけ
で欠損させたマウス(AP-1B欠損マウス)
を作製し、その表現型を病理組織学的、
生化学的に詳細に解析しました。
 
 その結果、AP-1B欠損マウスでは通常
ほとんど死亡しない8週齢以前の弱齢での
死亡率が約50%にも上り、生き残った
マウスでも、体重減少、小腸からの
栄養吸収の低下、低血糖、
低アルブミン血症などの症状が認められ
ました。
 
 AP-1B欠損マウスでは小腸の重量が通常の
3倍になり、腸管上皮細胞の過剰な増殖を
確認しました。
 
 さらに詳しく調べると、AP-1Bが失われた
ため、通常は側底面に局在して細胞間接着
に働くはずの細胞接着分子「E-カドヘリン」
が細胞内に蓄積していました。
 
 これによって、本来、E-カドヘリンと
複合体を形成して細胞間接着を制御して
いる「β-カテニン」との結合が不安定
になることが分かりました。
 
 その結果、β-カテニンが細胞質から
核内に移行することで腸管上皮細胞が
過剰に増殖することを発見しました。
 
 AP-1Bが腸管上皮細胞の極性と増殖を
制御していることが分かり、がん化との
関連が示唆されます。
 
 研究グループは、実際にマウスやヒトの
大腸がん検体を用いた研究を進め、裏付ける
結果を得ています。
 
 研究を発展させていくとこで、AP-1Bを
標的とした新たながんの発見法や、評価法
の開発が期待できそうです。
 
 
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>腸管上皮細胞は、免疫細胞と同じように
>体内で最も盛んに分裂増殖する細胞で、
>ヒトの場合だと約5日間で全ての細胞が
>入れ替わります。
 
 すごく頻繁に分裂増殖する細胞
なんですね。
 
 強い放射線を受けた場合、真っ先に
やられるのが、脊髄の造血幹細胞と
腸管上皮細胞なんです。
 
 だから生存が難しくなる。
 直すことも難しい。
 
>研究を発展させていくとこで、AP-1Bを
>標的とした新たながんの発見法や、
>評価法の開発が期待できそうです。
 
 期待しましょう。

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