がんを標的する抗体医薬の耐性因子を解明

がんを標的する抗体医薬の耐性因子を解明

平成２５年７月２５日

岡山大学プレスリリース

詳細は、リンクを参照して下さい。

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概要：岡山大学大学院自然科学研究科

ナノバイオシステム分子設計学分野の

妹尾昌治教授、笠井智成助教らの

研究グループは、抗体医薬に対する耐性

に関わるタンパク質と耐性機構を世界で

初めて明らかにしました。

　本研究成果は、2013年6月21日に米国の

科学雑誌『Journal of Cancer』に掲載

されました。

　乳がんの特効薬として一躍脚光を

浴びた「トラスツズマブ」は、がんの

細胞表面のHER2（または ErbB2）と

呼ばれるタンパク質に対する分子標的薬

で、HER2が過剰ながん細胞の乳がん患者

に使われます。

　しかし、この薬に耐性で効果が無い患者

も多く、原因解明が急がれています。

　今回の成果を応用することで、

抗体医薬品によるがん治療効果を予測して

奏効率を上げることや分子標的薬の開発に

大きく貢献することが期待できます。

＜業 績＞

　岡山大学大学院自然科学研究科

ナノバイオシステム分子設計学分野の

妹尾昌治教授、笠井智成助教らのグループ

は、ヒト乳がん由来 SKBR-3 細胞に

カベオリン（Cav-1）の遺伝子を導入する

ことにより、抗体医薬に対する耐性機構の

一つを初めて明らかにしました。

　抗体医薬品である「トラスツズマブ」は、

がん細胞の表面に発現している ErbB2 を

標的する分子標的薬です。

　がん細胞の表面にトラスツズマブが結合

すると、マクロファージやNK細胞といった

免疫細胞によってがん細胞が殺されます。

　これは「抗体に依存した細胞傷害効果

（ADCC）」と呼ばれ、トラスツズマブが

効果を示す仕組みです。

　しかし、ErbB2高発現のがん細胞で

あってもトラスツズマブが治療効果を発揮

できない患者が多いことが問題でした。

　妹尾教授らの研究グループは、かねて

より細胞の種類によりErbB2が細胞内に

取り込まれたり取り込まれなかったりする

ことを見出しており、これにはCav-1

というタンパク質の有無が関与すること

を示唆する実験結果を得ていました。

　今回、Cav-1遺伝子により形質導入した

ErbB2高発現細胞では、抗体が結合した

ErbB2はCav-1の働きに依存してがん細胞内

に取り込まれるため、血液中の免疫細胞は

抗体を認識できず、ADCCが起こらないため、

抗体薬に対して耐性となる機構が明らかと

なりました。

　また、ErbB2に特異的に結合する

人工ペプチド（EC1）にヒトIgG の

Fcドメインを融合したキメラ型の

抗体タンパク質 EC-Fc を用いた解析

によっても、この細胞はトラスツズマブ

と同様に耐性を示すことが明らかと

なりました。

　一方、Cav-1 を発現していない ErbB2

高発現の細胞では細胞内への移行が

認められませんでした。

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＞＜見込まれる成果＞

＞Cav-1 の発現量がトラスツズマブによる

＞治療方針の大きな判断材料となること

＞が期待でき、また、治療予後の予測にも

＞役立つと考えられます。

＞今回の発見に関連して、妹尾教授らは

＞ErbB2 を高発現しているがん細胞を

＞標的としてがん細胞を殺傷する効果が

＞Cav-1 の発現量に依存しない

＞新しい分子標的薬の開発にもすでに

＞成功しています。

＞このため、抗体薬による治療で効果が

＞認められないがんに対する治療薬の開発

＞が大きく進展することが期待できます。

　良いですね。大いに期待したい。