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2013年5月24日 (金)

免疫難病の発症機構の解明に1つの鍵―IL-6の異常産生に関わる分子の発見―

2013年5月14日
大阪大学研究成果リリース
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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 免疫学フロンティア研究センター
(WPI-IFReC)の増田和哉研究員
(日本学術振興会)、岸本忠三教授
(元大阪大学総長)らの研究グループは、
数々の自己免疫疾患の発症機構解明に
つながる分子を発見しました。
 
 
研究の背景
 
 関節リウマチをはじめとして多くの
自己免疫疾患では患者の血液中に炎症性
サイトカインIL-6の顕著な増加(異常産生)
が認められます。
 
 IL-6受容体に対する抗体
(トシリズマブ、商品名アクテムラ)は
現在世界90カ国以上で承認され、治療に
使われています。
 
 この抗体は、IL-6の信号をブロックする
ことによりこれら関節リウマチ、
若年性特発性関節炎、キャッスルマン病、
強皮症、リウマチ様筋痛症、大動脈炎
(高安病)など多くの疾患の治療に画期的
な効果が発揮されることが報告され、
昨年12月のNew England J. of Medicine
のEditorialには若年性特発性関節炎の
治療に新しい時代が来たと書かれました。
 
 
本研究成果が社会に与える影響
(本研究成果の意義)
 
 ここで重要な問題が2つあります。
 
 1つは何故IL-6の異常産生がこれらの
病気をひきおこすのか?
 という問いかけであり、
他の1つは何故IL-6の異常産生が起こる
のか?という問題です。
 
 第1の問いかけは、岸本教授はじめ多くの
研究者により、IL-6がヘルパーTリンパ球の
1つで病気を引き起こすことに直接関わる
Th17を作り出すことに必須の分子である
ということに始まる一連の研究でその大要
が明らかとなりました。
 
 今回の岸本教授らの論文は、
第2の問いかけ「何故IL-6の異常産生が
起こるのか」に解答を与えるものです
(図1)。
 
 IL-6 mRNAに結合することを防ぐ化合物
の開発はIL-6異常産生に起因する
炎症性自己免疫疾患の新たなる治療薬の
開発につながるでしょう。
 
 
研究の詳細な説明
 
 当グループは、IL-6RNAの3'非翻訳領域
に特異的に結合し、このmRNAの分解を防ぐ
分子が存在することを発見した。
 
 この分子はIL-6の産生を誘導する
シグナルにより同時に誘導され、
IL-6RNAが長時間に亘り安定的に存在し、
IL-6の異常産生に関わることを証明した。
 
 この分子「Arid5a」を欠損させたマウス
ではエンドトキシン投与によるIL-6の
異常産生とエンドトキシンショックが
起こらないこと、又多発性硬化症の
マウスモデルにおいてその発症が抑え
られることが認められた。
 
 以前に審良静男(IFReC 拠点長)らの
グループによりIL-6 mRNAを特異的に破壊
する分子(Regnase-1)が発見されているが、
今回発見された分子はIL-6 mRNAの
3'非翻訳領域でRegnase-1の作用を拮抗的
に阻害することが証明された。
 
 正常状態ではIL-6は作られてもすぐに
消し去られることが必要であり、Regnase-1
はその役割を果たしているが、今回発見
されたArid5aはこのRegnase-1の作用を阻害
し、IL-6の異常産生、病気の発症に
つながる可能性が考えられる。
 
 この分子の産生を抑える化合物、
あるいはこの分子がIL-6 mRNAに結合する
ことを防ぐ化合物の開発はIL-6異常産生に
起因する炎症性自己免疫疾患の新たなる
治療薬の開発につながるであろう。
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 素晴らしい発見のようです。
 
>この分子「Arid5a」の産生を抑える
>化合物、あるいはこの分子が
>IL-6 mRNAに結合することを防ぐ
>化合物の開発はIL-6異常産生に
>起因する炎症性自己免疫疾患の
>新たなる治療薬の開発につながる
>であろう。
 
 大いに期待したい。
 
>この分子「Arid5a」を欠損させた
>マウスではエンドトキシン投与
>によるIL-6の異常産生と
>エンドトキシンショックが起こら
>ないこと、又多発性硬化症の
>マウスモデルにおいてその発症が
>抑えられることが認められた。
 
 素晴らしい。

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