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2012年12月21日 (金)

TDP-43タンパク質の安定化が神経難病ALSの発症時期のカギ

平成24年12月18日
独立行政法人 理化学研究所
 
詳細は、リンクを参照して下さい。
 
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◇ポイント◇
・ALS発症年齢とTDP-43タンパク質の
 半減期が相関することを発見
 
・TDP-43タンパク質の安定化が運動神経
 細胞の細胞死を誘導
 
・安定化が及ぼす病態変化の理解が進み、
 ALS発症メカニズムの解明に期待
 
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 理化学研究所(野依良治理事長)は、
脳や脊髄の病巣に蓄積するTDP-43タンパク質
※1の安定化が、全身の筋肉まひを起こす
神経変性疾患「筋萎縮性側索硬化症(ALS)」
の発症時期を決定する要因であることを
明らかにしました。
 
 理研脳科学総合研究センター
(利根川進センター長)運動ニューロン
変性研究チームの山中宏二チームリーダー、
渡辺祥司研究員(現 同志社大学高等研究
教育機構 助教)らによる成果です。
 
 神経変性疾患の1つで、全身の進行性の
筋肉まひを引き起こすALSには、非遺伝性
と遺伝性があり、90%が非遺伝性です。
 
 ALS発症の原因は不明のままで、
発症メカニズムの解明と有効な治療法の
開発が望まれています。
 
 近年、ALSの病巣にTDP-43タンパク質が
異常に蓄積することや、TDP-43遺伝子の
変異が30種類以上あることが発見され、
病態解明の手がかりを得ました。
 
 しかし、これらがどのようにして疾患の
発症につながるのかについては未解明
でした。
 
 研究チームは、変異TDP-43遺伝子を
持つ遺伝性ALS患者81人の臨床情報を
解析しました。
 
 その結果、ALSの発症年齢が早い患者
ほど変異TDP-43タンパク質の半減期※2は
長くなり、変異TDP-43タンパク質が安定化
することを見いだしました。
 さらに、TDP-43タンパク質を任意に
安定化させることが可能な細胞モデルを
作り、解析したところ、TDP-43タンパク質
の安定化により、ALS 患者の病巣で
見られるTDP-43タンパク質の生化学的特徴
であるタンパク質の切断や不溶化を再現し、
細胞毒性を招くことが分かりました。
 
 今回、遺伝性ALSについての知見を
得ましたが、ALSの90%を占める
非遺伝性ALSにおいても、TDP-43タンパク質
の安定化が、ALS発症に関わる重要な要因
である可能性が考えられます。
 
 今後、この細胞モデルを用いて、
TDP-43タンパク質の安定化が引き起こす
運動神経変性に至る機序を解明すること
により、ALSの発症メカニズムの解明が
進むことが期待できます。
 
 この成果は、JST戦略的創造研究推進
事業チーム型研究(CREST)の研究領域
「精神・神経疾患の分子病態理解に基づく
診断・治療に向けた新技術の創出」
における研究課題「孤発性ALSのモデル
動物作成を通じた分子標的治療開発」
(研究代表者:祖父江元名古屋大学教授)、
文部科学省新学術領域研究「脳内環境」
の支援を受けて行われました。
 
 なお、米国の生化学・分子生物学会誌
『The Journal of Biological Chemistry』
に2013年2月号に掲載されるに先立ち、
12 月12日(日本時間12月13日)に
オンライン版に掲載されました。
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 ALSの研究はかなり積極的に進められて
いるようです。
 
 つい先日にも投稿しました。
2012年12月20日
 
 発症原因は、いろいろあるようですが、
少しずつ解明されてきているようです。
 
 TDP-43タンパク質が強く関係して
いるようですね。
 治療薬の開発進展に期待します。

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