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2012年2月 8日 (水)

抗体を用いて創薬標的膜たんぱく質の結晶構造を得ることに成功

抗体を用いて創薬標的膜たんぱく質の
結晶構造を得ることに成功

-全く新しい阻害機構を持った薬剤の
設計が可能に-
平成24年1月30日
科学技術振興機構(JST)
京都大学
東京大学 先端科学技術研究センター
千葉大学

詳細は、リンクを参照して下さい。

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 JST 課題達成型基礎研究の一環
として、千葉大学 大学院理学研究科の
村田 武士 特任准教授と京都大学 大学院
医学研究科の岩田 想 教授、日野 智也 
研究員(現 鳥取大学 大学院工学研究科 
講師)、小林 拓也 講師、東京大学の
浜窪 隆雄 教授、岩成 宏子 特任助教
らは、

 抗体を用いることで、最も重要な
医薬品標的分子ファミリーである
「Gたんぱく質共役型受容体(GPCR)」
の結晶化を促進する方法(立体構造を認識
するモノクローナル抗体注1)の作製法)
を開発し、GPCRと抗体の複合体の
立体構造をX線結晶構造解析注2)
によって解明しました。

 またこの複合体の構造を原子レベルで
明らかにすることで、新たなGPCRの
阻害機構を明らかすることにも成功
しました。

 近年、新規医薬品開発においては、
薬剤の標的となるたんぱく質の立体構造に
基づいた合理的な薬剤設計が有効である
ことが示されています。

しかし、細胞膜に埋まった構造を持つ
GPCRでは、結晶化における糊代となる
親水性表面が少ないため、質の良い
結晶作製が困難であり、ヒトのGPCRの
立体構造もこれまでに数個しか解析されて
いません。

 本研究グループは、GPCRを効率
よく結晶化するために、標的分子と特異的
に結合する抗体を結晶化における糊代と
することに着目し、まず抗体の高効率
作製法を開発しました。

 その結果、パーキンソン病の薬剤標的
であるアデノシンA2a受容体注3)
に対する抗体を多数取得し、この抗体を
用いることでアデノシンA2a受容体と
抗体の複合体の結晶化に成功し、
その立体構造をX線結晶構造解析により
決定しました。

 この複合体の立体構造解析からは、
抗体分子がアデノシンA2a受容体の
細胞内側表面の「くぼみ」に深く
突き刺さることにより、受容体の活性化
に伴う構造変化を抑制し、機能を完全に
阻害していることが明らかになりました。

 この「くぼみ」はGPCRの活性を
制御することができる新規の
薬剤結合部位であり、全く新しい
阻害機構を持った薬剤の設計が可能に
なると期待されます。

 本研究は、文部科学省 ターゲット
タンパク研究プログラムの支援を受けて
行われ、本研究成果は、
2012年1月29日(英国時間)に
英国科学雑誌「Nature」の
オンライン速報版で公開されます。
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難しいです。

標的蛋白の構造を知ることが重要という
ことのようです。
知ることで全く新しい阻害機構を持った
薬剤の設計が可能になると、

>本研究で得られた超可変領域の構造を
>もとに、低分子化合物のデザインを行う
>ことで、パーキンソン病の新規治療薬の
>開発が可能になると期待されます。
>また、アデノシン受容体以外のGPCR
>に関しても、同様の「くぼみ」が
>新しい薬剤結合部位になる可能性が
>示唆されます。
>今後、本研究で開発した結晶化促進抗体
>作製技術により、結晶構造を得ることが
>難しかった多くの膜たんぱく質の
>結晶構造が解明されることが期待
>されます。
ということですね。
期待したい。

関連記事です。
パーキンソン病新薬に光
…神経細胞受容体を解析」

2012年1月30日14時32分 読売新聞

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