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2011年6月17日 (金)

二つの難病(脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化症)の症状を示す新しい遺伝性神経変性疾患とその原因遺伝子を発見

二つの難病(脊髄小脳変性症および
筋萎縮性側索硬化症)の症状を示す
新しい遺伝性神経変性疾患とその
原因遺伝子を発見

2011年6月17日 京都大学

詳細は、リンクを参照して下さい。

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 小泉昭夫 医学研究科教授と阿部康二
岡山大学医歯薬学総合研究科教授の
共同研究による研究成果が、国際科学雑誌
The American Journal of Human Genetics
(米国人類遺伝学会雑誌)に、日本時間の
2011年6月17日(米国標準時間では16日)
オンライン版
(http://www.cell.com/AJHG.)で発表
されました。


研究の概要
 脊髄小脳変性症は、映画やテレビの
「1リットルの涙」で紹介されたように、
主に小脳が障害される疾患で、歩くときに
ふらつく、手足の動きが悪くなる、ろれつ
が回らなくなるなどの症状があらわれ、
病状が進むと多くの人が歩けなく
なります。

日本では10万人あたり5~10人の患者さん
がいます。

 また筋萎縮性側索硬化症は筋肉を
動かしている運動ニューロンを中心に障害
がおこり、手足、のど、呼吸に必要な筋肉
がやせて力が入らなくなる疾患です。

 わが国での頻度は10万人あたり2~7人と
考えられています。

 これらの疾患は命にかかわる重要な機能
が損なわれるのは言うまでもありませんが、
患者さんの生活の質を大きく低下させる
点からも患者さんの負担となっています。

 脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化症
は、どちらも1993年に初めてそれぞれの
原因遺伝子が発見されて以来、多くの
原因遺伝子が見つけられてきました。

 しかし、原因遺伝子がどのように症状を
発症させたり、小脳や運動ニューロンの
神経細胞死を引き起こすのかは不明であり、
治療の開発には至りませんでした。

 日本では脊髄小脳変性症および
筋萎縮性側索硬化症とも特定疾患に指定
されています。

 今回脊髄小脳変性症に特徴的な小脳障害
に加え、病状の進展にともない
筋萎縮性側索硬化症に類似した
運動ニューロン障害を呈する新たなタイプ
の遺伝性神経変性疾患を見出し、
脊髄小脳変性症36型と名付け、さらに
その原因遺伝子を発見しました。

 我々は染色体20番の上に存在する
NOP56という遺伝子のイントロンに存在する
GGCCTGという6塩基のくり返し配列が数千個
に増えていること(正常な人では3~9個)
が脊髄小脳変性症36型の原因であることを
突き止めました。

 このくり返し配列はRNAに転写されると
者さんの細胞の核内に蓄積します。
 この凝集物はタンパク質生成の重要な
ステップの一つであるスプライシングを
制御する因子を吸着して枯渇させ、阻害
することで小脳の障害を引き起こすと
考えられます。

 また遺伝子上でくり返し配列のごく近傍
に存在するマイクロRNA、MIR1292の量が
患者さんの細胞では減少していることが
わかりました。

 マイクロRNAは様々なタンパク質の翻訳
を制御することで神経変性疾患・がん
などの発症に重要な役割を果たすことが
最近明らかになり、注目を集めています。

 MIR1292はグルタミン受容体の翻訳抑制
により、神経細胞の電気信号を制御して
いると推測され、MIR1292の減少が
運動ニューロン障害に関与する可能性が
見出されました。

 既に我々は現在脊髄小脳変性症36型の
患者さんのご協力をいただきiPS細胞を作成
しています。

 今後の展開として、iPS細胞を神経細胞に
分化させることで病態を細胞レベルで再現
し、詳細な分子メカニズムを明らかにする
こと目指します。

 特にRNA凝集物の分解薬やマイクロRNAの
拮抗薬の開発を最終目標とした、治療薬
開発を行うための細胞モデルとして期待
されます。

 以上によりiPS細胞を用いたさらなる研究
は脊髄小脳変性症および筋萎縮性側索硬化
の発症メカニズムの解明、予防・治療法の
開発に大きく貢献することが期待されます。
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久しぶりで脊髄小脳変性症関連のニュース
です。新しい型が発見されました。

脊髄小脳変性症と言っても多種多様です。

脊髄小脳変性症の復習として
その分類、割合については下記を
脊髄小脳変性症
約70%が非遺伝、30%が遺伝性です。

下記は遺伝性脊髄小脳変性症についての
記述になります。

脊髄小脳変性症36型はかなり特殊な型
のようですね。

>我々は染色体20番の上に存在する
>NOP56という遺伝子のイントロンに存在
>するGGCCTGという6塩基のくり返し配列
>が数千個に増えていること
>(正常な人では3~9個)
>が脊髄小脳変性症36型の原因である
>ことを突き止めました。
6塩基のくり返し配列が数千個に増えている
というのはずいぶん違う。

東京医科歯科大学が発見した
脊髄小脳変性症31型は、第16番染色体上
にTGGAAという5塩基の繰り返し配列などが
2500~3800塩基対に渡って「挿入」
されているというものです。

上記以外の大部分の
遺伝性脊髄小脳変性症は
「CAGリピートによって引き起こされます。
3塩基の繰り返しと言うことになります。
CAGはグルタミンというアミノ酸をコード
する暗号で伸長したCAGリピートが翻訳
されると、グルタミンが長くつながった
タンパク質(ポリグルタミン鎖)が出来て
しまいます。
このポリグルタミン鎖が、細胞に悪い影響
を与えているのです。」
というものです。
なのでポリグルタミン病という言い方も
されます。

参考までに、ポリグルタミン病についての
リンクを2つあげておきます。
ポリグルタミン病とは何か? -2-
ポリグルタミン病の分子病態機構

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コメント

 早速取り上げていただきありがとうございます。私は、この研究のうち、「IPS細胞を神経細胞に分化させ病態を細胞レベルで再現し詳細な分子メカニズムを明らかにする」ことと「RNA凝集物の分解薬やマイクロRNA拮抗薬の開発を最終目標とした治療薬開発を行うための細胞モデルとする」の2点に興味があります。皮膚からIPS細胞を経ず神経細胞を作成することに成功した慶応大学の研究とコラボレーションすれば少ない時間で神経細胞が作れます。テーラーメイドで遺伝性・非遺伝性に関係なく脊髄小脳変性症の治療薬開発につながるのではないかと期待します。直接患者の皮膚から神経細胞をつくり、その患者にあった治療薬をスクリーニングしていくという夢のような治療方法が期待できるかもしれません。haredasuさんの考えをお聞かせください。

投稿: オリバー | 2011年6月18日 (土) 07時12分

オリバー さん
全く同感です。期待したい。

>皮膚からIPS細胞を経ず神経細胞を作成することに成功した慶応大学の研究と
>コラボレーションすれば少ない時間で神経細胞が作れます。
というのは是非進めて欲しい。時間短縮になります。

現実的には予算の関係もありますので、優先順位をつけた研究と
せざるを得ないと思っています。

具体的には、原因がハッキリしている遺伝性の疾患から且つ、もっとも患者数の多いと
思われるSCA3当たりがまず優先されるべきかと思います。

その治療成功から派生してくる成果が必ずあるはずで、そこに期待したい。

SCA3は典型的なポリグルタミン病と言って良く、かなり広い範囲をカバーできる
のではないかと思います。

できれば、非遺伝性のものも、患者数としてはもっとも多いので、是非、同時に研究を
進めて欲しいとは思います。
ただ、献体でもないと脳の生検は出来ないので、原因の特定は難しいでしょうね。
どうすればいいのでしょう? 悩ましい話です。

SCA3の根治治療などはかなり臨床に近い所まで来ていますので、期待しています。
予算が全く足りないのが不満ですが、

投稿: haredasu | 2011年6月18日 (土) 11時16分

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