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2009年12月 9日 (水)

筋ジストロフィー患者由来のiPS細胞における遺伝子修復に成功

筋ジストロフィー患者由来のiPS細胞に
おける遺伝子修復に成功

平成21年12月9日
科学技術振興機構(JST)
鳥取大学

詳細は、リンクを参照して下さい。

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<研究の内容>
 本研究グループは今回、デュシェンヌ型
筋ジストロフィー患者とそのマウスモデル
由来の線維芽細胞からiPS細胞を作製し、
それぞれにDYS-HACを微小核細胞融合法
(MMCT)注7)を用いて導入することで、
巨大な遺伝子欠損を患者由来のiPS細胞
において完全に修復することに成功しました。

 研究の全体像は図1の通りですが、今回は
ステップ2とステップ3の一部について成功
しています。

 具体的には、以下のことが明らかと
なりました。

 デュシェンヌ型筋ジストロフィーの
モデルマウス(mdxマウス)においては、

1) 線維芽細胞からiPS細胞を誘導し、
  DYS-HACをMMCTにて導入する
  ことができました。
   またその際、DYS-HACは、
  mdxマウスiPS細胞由来のゲノム
  に挿入されていませんでした。
2) そのiPS細胞を免疫不全マウスの皮下
  に移植すると、さまざまな組織を含む
  奇形腫が作製され、その中の筋肉細胞
  ではmdxマウスで欠損している
  ジストロフィンたんぱく質の発現が
  観察されました。
3) 上記iPS細胞からキメラマウスを作製
  したところ、その各組織でDYS-HAC
  が高頻度に保持されており、ジストロ
  フィン遺伝子の組織特異的な
  アイソフォーム注4)も発現して
  いました。
   筋肉においては、正常のヒトと同様に、
  細胞膜周辺にジストロフィンたんぱく質
  が局在していました。
   またデュシェンヌ型筋ジストロフィー
  患者においては、
4) 患者由来の線維芽細胞にDYS-HAC
  を導入し、患者で欠損している遺伝子
  部位を修復できました(図2a)。
   また、遺伝子を修復した患者由来の
  線維芽細胞から、iPS細胞を誘導
  できました(図2b)。
5) その遺伝子修復した患者iPS細胞を
  免疫不全マウスの精巣に移植すると、
  さまざまな組織を含む奇形腫が作製され、
  その中の筋肉細胞では、患者で欠損して
  いるジストロフィンたんぱく質が発現
  していました(図3c)。

 以上のことから、ヒトおよびマウスに
おいて、HACベクターとiPS細胞を
用いることで、ジストロフィン遺伝子の
修復を証明することができました。
 またマウスにおいては、キメラマウスの
作製により、実際の生体の中で
ジストロフィンたんぱく質を発現させる
ことができることを実証したことに
なります。


<今後の展開>
 本研究成果は日本発のHAC技術
(押村研究室)とiPS技術(山中研究室)
の融合により、世界をリードする
遺伝子・再生医療のための新規治療戦略の
第一歩と言えます。

 今回は奇形腫作製によって、筋肉細胞を
作製しましたが、実際の遺伝子治療の際
には、試験管内や培養皿の上などで遺伝子
修復した患者iPS細胞を筋肉細胞に分化
誘導して、治療に用いる必要があります。

 その方法はすでに世界の研究者が成功
しているので、今回の遺伝子修復方法と
分化誘導方法を組み合わせれば、遺伝子
治療が可能になっていくものと考えています。
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素晴らしいですね。

デュシェンヌ型筋ジストロフィー患者の
遺伝子治療が可能になりそうです。
かなり近づいて来た感じがします。

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